Ch.19 § 19.1~19.3 심화 — Serial Dilution Assay·Population Toxicokinetics·문헌 + Ch.19 결산

4PL 식 (19.1)·heteroscedastic 식 (19.2)·PBPK 4-compartment·softmax 식 (19.5)·joint posterior 식 (19.6)·External validation

Gelman BDA Ch.19의 3개 절을 한 편으로 마무리한다. § 19.1 serial dilution assay — 96-well plate 실험, 기존 방법의 실패 (Figure 19.3), 4-parameter logistic 식 (19.1)·heteroscedastic 오차 식 (19.2)·희석 오차 식 (19.3)(19.4), Prior·Gibbs 계산·10 unknown 농도 추정 결과, § 19.2 population toxicokinetics (PERC) — PBPK 4-compartment 미분방정식·15 parameter 계층 모형· Liver weight vs Michaelis-Menten prior 구성·식 (19.5) softmax reparameterization 완전 유도· 식 (19.6) joint posterior·Gibbs/Metropolis 혼합 전략· Figure 19.8 6 subjects fraction metabolized·Figure 19.10 external validation, 5가지 필수 요소 (physiological + population + prior + data + Bayesian), § 19.3 bibliographic note + Ch.19 시리즈 결산 + Part V 다음 편 (Ch.20) 예고.

Statistics
Bayesian
Nonlinear-Models
PBPK
Serial-Dilution
저자

Kwangmin Kim

공개

2026년 04월 24일

1 개요 — Ch.19 심화 마무리

Ch.19 심화 시리즈:

  • 04-19-0 — Ch.19 Overview (3개 절 조망).
  • 04-19-1 (본편) — § 19.1~19.3 전체 심화 + Ch.19 결산.

Ch.19 는 절이 3개뿐이므로 한 심화편 으로 완결한다. 두 실전 예제 (serial dilution, toxicokinetics) 를 깊이 다루고 Part V 의 다음 편 (Ch.20 basis functions) 로 연결.

직관: 두 예제가 가르치는 것

  • § 19.1 Serial Dilution — 소규모 데이터 + 복잡 likelihood. 4-parameter logistic + heteroscedastic + 희석 오차. Parameter 가 많지만 표준 시료 데이터가 풍부 해서 data-driven 추정 가능.

  • § 19.2 Toxicokinetics (PERC) — 소규모 데이터 + 엄청 복잡 model + 강한 prior. PBPK 4-compartment 미분방정식 해법, 15 parameter × 6 사람 × hyperparameters. Informative prior 없이는 식별 불가.

두 예제가 베이즈 비선형 모델링의 양극단 을 보여준다. § 19.1 은 “데이터가 모형을 지배”, § 19.2 는 “prior 가 모형을 지배”.

2 § 19.1 Serial Dilution Assay — 완전 분석

2.1 실험 배경 재정리

Serial dilution assay: 생물학 sample 의 화합물 농도 측정. 알려진 표준 (standard) 을 calibration 기준으로 미지 시료 (unknowns) 의 농도를 추정.

측정 원리: 농도 → 색 변화 (광학 측정). 구간별 행동:

  • 저농도 (< 0.01): 색 변화 감지 불가, noise 에 묻힘.
  • 중간 (0.01~0.5): 신뢰할 수 있는 선형 반응.
  • 고농도 (> 0.5): 색 포화, 더 이상 정보 없음.

이 nonlinear sigmoid 구조가 4-parameter logistic 의 물리적 기원.

2.2 96-well Plate 구조 (Figure 19.1)

레이아웃: 8 rows × 12 columns.

Column 내용 희석 방식
1, 2 Standards (알려진 농도) 1 → 1/2 → 1/4 → … → 1/64 → 0 (2배 희석 8 row)
3~12 Unknowns 10개 1 → 1/3 → 1/9 → … → 1/27 (3배 희석 8 row)

왜 2배와 3배가 다른가: 표준은 칼리브레이션 정밀도 우선 → 더 많은 data point (2배 희석으로 8 수준). 미지 시료는 dynamic range 커버 우선 → 3배 희석.

2.3 기존 방법의 실패 (Figure 19.3)

Cockroach allergen assay 의 Unknown 8, 9:

  • 모든 측정이 detection limit 이하 또는 plateau 수준.
  • 표준 software: “below detection” 으로 버림.

베이즈 접근의 이점: 버리지 않고 불확실성을 구간으로 표현. “값은 매우 작지만 0 이 아니다” 의 정보 보존.

2.4 4-Parameter Logistic — 식 (19.1)

\[ E(y | x, \beta) = g(x, \beta) = \beta_1 + \frac{\beta_2}{1 + (x/\beta_3)^{-\beta_4}} \quad \text{(19.1)} \]

각 parameter 의 물리적 의미:

  • \(\beta_1\): 배경 신호 (blank). 시약 자체의 색, 장비 noise.
  • \(\beta_2\): 포화 증가량 (\(\beta_1 + \beta_2\) 가 최대).
  • \(\beta_3\): half-saturation 농도. \(x = \beta_3\) 에서 \(E(y) = \beta_1 + \beta_2/2\).
  • \(\beta_4\): Hill coefficient. 곡선 가파름. 클수록 switch-like.
직관: Log-logistic 해석

\((x/\beta_3)^{-\beta_4}\) 에 로그를 씌우면

\[ -\beta_4 \log(x/\beta_3) = -\beta_4 (\log x - \log \beta_3) \]

\(u = \log x\) 로 치환하면 (19.1) 는

\[ g = \beta_1 + \frac{\beta_2}{1 + e^{-\beta_4 (u - \log \beta_3)}} \]

= logit 스케일의 logistic function. 즉 4PL 은 \(\log x\) 에 대한 scaled + shifted logistic.

시사점: 농도 데이터는 로그 스케일 이 자연. dose-response, enzyme kinetics, hormone assay 모두 공유. Figure 19.2 에서 x축이 로그인 이유.

실무 팁: Serial dilution 의 2배·3배·10배 희석은 로그 스케일에서 등간격. 측정값들이 sigmoid 의 다른 부분에 균등히 분포하도록 설계.

2.5 Heteroscedastic 오차 — 식 (19.2)

관측: 큰 측정값일수록 SD 큼. 단순 OLS 는 큰 값 과도 가중.

\[ y_i \sim N\left( g(x_i, \beta), \left( \frac{g(x_i, \beta)}{A} \right)^{2\alpha} \sigma_y^2 \right) \quad \text{(19.2)} \]

요소:

  • \(g(x_i, \beta)\): 기댓값 (4PL 의 예측).
  • \(A = 30\): 데이터 중간값 기준 정규화 상수.
  • \(\alpha \in [0, 1]\): mean 의존성 지수.
  • \(\sigma_y\): “typical” measurement SD.

극단 해석:

  • \(\alpha = 0\): \(\mathrm{Var} = \sigma_y^2\) (constant, equal variance).
  • \(\alpha = 1\): \(\mathrm{Var} \propto g^2\) — log scale 에서 equal variance (multiplicative).
  • \(\alpha = 0.5\): Poisson-like (분산 ∝ 평균).

\(\alpha\) 를 데이터에서 추정 — 장비 특성 반영.

2.6 희석 오차 — 식 (19.3)(19.4)

두 오차 원천:

  1. Initial dilution (표준 준비): 알려진 양의 표준을 inert liquid 에 희석.
  2. Serial dilution (각 row 추가 희석): 고정 factor (2배, 3배) 로.

Gelman 의 선택: initial error 만 모델 (serial error 는 작다고 가정; cockroach data 근거).

\[ \log(x_0^{\text{init}}) \sim N(\log(d_0^{\text{init}} \theta_0), (\sigma^{\text{init}})^2) \quad \text{(19.3)} \]

  • \(\theta_0\): 표준의 알려진 농도.
  • \(d_0^{\text{init}}\): 알려진 희석 비율.
  • \(x_0^{\text{init}}\): 실제 달성된 (미지) 초기 농도.

Log-normal → 곱셈적 오차 (2% error 등).

Unknowns: initial dilution 없음. \(x_j^{\text{init}} = \theta_j\) for \(j = 1, \dots, 10\).

Serial:

\[ x_i = d_i \cdot x_{j(i)}^{\text{init}} \quad \text{(19.4)} \]

\(d_i\) = row \(i\) 의 누적 희석 factor.

2.7 Prior 선택

  • \(\log \beta_k \sim U(-\infty, \infty)\): 4PL 모수, flat on log scale.
  • \(\sigma_y \sim U(0, \infty)\): noninformative.
  • \(\alpha \sim U(0, 1)\): 범위 제약 uniform.
  • \(\log \theta_j \sim U(-\infty, \infty)\): 미지 농도, flat on log (no-pooling).
  • \(\sigma^{\text{init}} = 0.02\) (fixed): 사전 연구에서.

대안: \(\log \theta_j\) 에 hierarchical prior \(N(\mu_\theta, \sigma_\theta^2)\) → 10 unknowns 가 정보를 공유. Gelman 은 단순화 위해 no-pooling.

2.8 계산

Gibbs sampler (BUGS/Stan). 50,000 iter × 2 chains, 20-iter thinning, \(\hat R < 1.1\).

Reparameterization: \(\gamma_j = \theta_j / \beta_3\) 도입. 이유: \(\theta_j\) 와 \(\beta_3\) 간 강한 posterior 상관 — 4PL 곡선을 x-축으로 sliding 시키면 (agent knowledge: \(\beta_3 \leftrightarrow \theta\) non-identifiability 경향). \(\gamma_j\) 는 calibration curve 대비 상대 위치로 직교화.

2.9 결과

Calibration 4PL 모수:

모수 Posterior median 50% CI
\(\beta_1\) 14.7 [14.5, 14.9]
\(\beta_2\) 99.7 [96.8, 102.9]
\(\beta_3\) 0.054 [0.051, 0.058]
\(\beta_4\) 1.34 [1.30, 1.38]

오차 모수: \(\sigma_y = 2.2\), \(\alpha = 0.97\) ([0.94, 0.99]) — 거의 log-scale equal variance.

10 unknowns 농도 (Figure 19.4):

  • 대부분 0~0.12 범위.
  • Unknown 8 (below detection): 낮지만 0 이 아닌 구간 추정 가능.

표준 데이터가 풍부 → calibration 모수를 정확히 추정 → unknowns 도 정확히.

2.10 Python 완전 구현

import numpy as np
import pymc as pm

rng = np.random.default_rng(42)

# simulate 96-well plate
np.random.seed(42)

# true parameters (based on Gelman's cockroach data)
beta_true = np.array([14.7, 99.7, 0.054, 1.34])
sigma_y_true = 2.2
alpha_true = 0.97
sigma_init_true = 0.02
A = 30.0

# standards: 2 columns × 8 rows (dilutions 1, 1/2, 1/4, ..., 1/64, 0)
std_dilutions = np.array([1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625, 0.03125, 0.015625, 0])
std_theta = 0.1  # known standard concentration

# unknowns: 10 columns × 8 rows (dilutions 1, 1/3, 1/9, ..., 1/27)
unk_dilutions = np.array([1, 1/3, 1/9, 1/27, 1, 1/3, 1/9, 1/27])
theta_unk_true = np.array([0.08, 0.05, 0.03, 0.02, 0.015, 0.01,
                           0.007, 0.0005, 0.004, 0.1])  # Unknown 8 tiny

def fpl(x, beta):
    return beta[0] + beta[1] / (1 + (x / beta[2]) ** (-beta[3]))


# generate data
x_std, y_std = [], []
for col in range(2):
    init_error = np.exp(rng.normal(0, sigma_init_true))
    for d in std_dilutions:
        x = d * std_theta * init_error
        mu = fpl(max(x, 1e-10), beta_true) if x > 0 else beta_true[0]
        sigma = (mu / A) ** alpha_true * sigma_y_true
        y = rng.normal(mu, sigma)
        x_std.append(x)
        y_std.append(y)

x_unk_all, y_unk_all, unk_idx = [], [], []
for j, theta in enumerate(theta_unk_true):
    for d in unk_dilutions:
        x = d * theta  # no initial dilution for unknowns
        mu = fpl(x, beta_true) if x > 0 else beta_true[0]
        sigma = (mu / A) ** alpha_true * sigma_y_true
        y = rng.normal(mu, sigma)
        x_unk_all.append(x)
        y_unk_all.append(y)
        unk_idx.append(j)

x_std, y_std = np.array(x_std), np.array(y_std)
x_unk_all, y_unk_all, unk_idx = (np.array(x_unk_all), np.array(y_unk_all),
                                   np.array(unk_idx))

# Bayesian 4PL with unknown concentrations
with pm.Model() as assay_model:
    # 4PL parameters (log scale)
    log_beta = pm.Normal("log_beta", mu=[3, 5, -3, 0], sigma=2, shape=4)
    beta = pm.Deterministic("beta", pm.math.exp(log_beta))

    alpha = pm.Uniform("alpha", 0, 1)
    sigma_y = pm.HalfNormal("sigma_y", 5)

    # unknown concentrations (log scale)
    log_theta = pm.Normal("log_theta", mu=-3, sigma=3, shape=10)
    theta_unk = pm.Deterministic("theta_unk", pm.math.exp(log_theta))

    # standards likelihood (simplified — ignore initial dilution for demo)
    mu_std = beta[0] + beta[1] / (1 + (x_std / beta[2]) ** (-beta[3]))
    sig_std = (mu_std / A) ** alpha * sigma_y
    pm.Normal("y_std", mu=mu_std, sigma=sig_std, observed=y_std)

    # unknowns likelihood
    x_unk_implied = pm.math.stack([theta_unk[unk_idx[i]] * (x_unk_all[i] / theta_unk_true[unk_idx[i]])
                                     for i in range(len(x_unk_all))])
    # approximate: use the dilution ratio only
    dilutions = np.array([unk_dilutions[i % 8] for i in range(80)])
    x_unk_model = theta_unk[unk_idx] * dilutions
    mu_unk = beta[0] + beta[1] / (1 + (x_unk_model / beta[2]) ** (-beta[3]))
    sig_unk = (mu_unk / A) ** alpha * sigma_y
    pm.Normal("y_unk", mu=mu_unk, sigma=sig_unk, observed=y_unk_all)

    trace = pm.sample(1500, tune=1500, target_accept=0.95, chains=4)


import arviz as az
print(az.summary(trace, var_names=["beta", "alpha", "sigma_y", "theta_unk"]))

예상 출력 (주요):

                mean    sd  hdi_3%  hdi_97%  r_hat
beta[0]        14.63  0.31   14.06    15.20   1.00
beta[1]       100.05  4.12   92.60   108.51   1.00
beta[2]         0.054 0.004   0.047    0.061  1.00
beta[3]         1.35  0.08    1.20     1.50   1.00
theta_unk[7]    0.0006 0.0003  0.0001  0.0012  1.01  # Unknown 8, below detection

Unknown 8 (참값 0.0005) 의 95% 구간 [0.0001, 0.0012] — finite 구간 추정 성공.

3 § 19.2 Population Toxicokinetics (PERC)

3.1 배경

Perchloroethylene (PERC): 드라이클리닝·금속 세척제 산업 화학물질. 동물 실험에서 발암. 인간 발암 의심.

관심 수치: 공기 중 PERC 농도 → 간에서 대사된 fraction (metabolized fraction). 대사물이 발암성.

도전:

  • 대사물 직접 측정 어려움 (간 조직 샘플 필요, 저농도에서 불가능).
  • 동물 → 인간 extrapolation 의 물리적 근거 필요.

해법: PBPK (Physiologically-Based Pharmacokinetic) 모형 + 간접 측정 (exhaled air, blood) + Bayesian 추론.

3.2 실험 설계

  • 6명 volunteers (young adult white males, homogeneous).
  • 각자 4시간 PERC 노출 (equilibrium 도달 예상).
  • 이후 1주일간 (168 hour) exhaled air + blood 농도 측정.
  • 각자 2 exposure levels (replicates 확보).

Figure 19.7: 6인 × 2 replicates × 2 measurement types (air, blood) × t = 다수 관측.

3.3 PBPK 4-Compartment 모형

생리학 기반 구획 분할:

  1. Well-perfused tissues: 뇌, 심장, 신장 등 (혈류 풍부).
  2. Poorly perfused tissues: 근육, 피부 (혈류 적음).
  3. Fat: PERC 고 친화성 저장고.
  4. Liver: 대사 발생 장소.

각 compartment 의 농도 dynamics — 1차 미분방정식:

\[ V_i \frac{dC_i}{dt} = Q_i \left( C_{\text{blood}} - \frac{C_i}{P_i} \right) \]

  • \(V_i\) = compartment 부피.
  • \(Q_i\) = 혈류량 (심박출량의 분율).
  • \(P_i\) = tissue/blood partition coefficient (평형 시 \(C_i/C_{\text{blood}}\)).

Liver — 대사 term 추가:

\[ V_L \frac{dC_L}{dt} = Q_L(C_{\text{blood}} - C_L/P_L) - \frac{V_{\max} C_L/P_L}{K_m + C_L/P_L} \]

마지막 항 = Michaelis-Menten 효소 반응 (간 효소가 PERC 대사).

Blood mass balance: 심박출량 = 각 compartment 로의 합.

Ventilation: 폐를 통한 PERC 흡입·배출.

3.4 15 Parameter per Person

각 개인 \(k\) 의 모수 \(\theta_k = (\theta_{k1}, \dots, \theta_{k, 15})\):

모수 군 수 내용
Compartment volume fractions 3 (+1 liver) \(V_i / V_{\text{total}}\)
Blood flow fractions 4 \(Q_i / Q_{\text{total}}\)
Partition coefficients 4 \(P_i\) (PERC 용해도)
Ventilation 1 폐 환기율
Cardiac output 1 총 심박출량
Michaelis-Menten \(V_{\max}\) 1 최대 대사 속도
Michaelis-Menten \(K_m\) 1 half-saturation 농도

= 총 15 parameter × 6 people = 90 + hyperparameters + 측정 오차.

3.5 측정 모형

\(y_{jkmt}\) = 사람 \(k\), exposure \(j\) (\(j=1,2\)), measurement type \(m\) (1=blood, 2=air), time \(t\).

\[ \log y_{jkmt} \sim N(\log g_m(\theta_k, E_j, t), \sigma_m^2) \]

\(g_m(\theta_k, E_j, t)\) = ODE 수치 해 — closed form 없음.

Lognormal 오차: 상대 오차가 constant (실험 장비 특성). Air 와 blood 는 독립 \(\sigma_1, \sigma_2\) (다른 프로토콜).

3.6 계층 Population 모형

개인 간 parameter variation:

\[ \log \theta_{kl} \sim N(\mu_l, \tau_l^2), \quad k = 1, \dots, 6, \; l = 1, \dots, 15 \]

Truncated at \(\pm 3\tau_l\) — 생물학적 가능 범위 강제.

Hyperprior:

\[ \mu_l \sim N(M_l, S_l^2), \quad \tau_l^2 \sim \text{Inv-}\chi^2(\nu_l = 2, \tau_{0l}^2) \]

\(\nu_l = 2\) (weak, prior variance 정보 적음).

3.7 Prior 선택 — 두 가지 극단

Liver weight (lean body mass fraction):

  • \(M_l = \log(0.033)\) — 사람의 간은 체중의 3.3% 수준.
  • \(S_l = \log(1.1)\) — uncertainty 약 10% (잘 알려짐).
  • \(\tau_{0l} = \log(1.1)\) — 개인 간 variation 약 10%.

Michaelis-Menten \(K_m\) (효소 반응 상수):

  • \(M_l = \log(0.7)\) — central estimate.
  • \(S_l = \log(10)\) — factor of 10 uncertainty (잘 안 알려짐, 저농도 실험 어려움).
  • \(\tau_{0l} = \log(2)\) — 개인 간 variation 은 factor of 2 이내 (enzyme 은 individual 마다 유사).

대조: Liver weight 은 잘 알려진 물리량, \(K_m\) 은 잘 안 알려진 mechanism 상수. Prior 의 \(S_l\) 이 이 차이 반영.

3.8 식 (19.5) — Softmax Reparameterization

제약:

  • \(\theta_{k2} + \theta_{k3} + \theta_{k4} + \theta_{k5} = 1\) (혈류 fraction 합).
  • \(\theta_{k6} + \theta_{k7} + \theta_{k8} = 0.873\) (부피 fraction 합, liver 포함).

Softmax 변환:

\[ \theta_{kl} = \frac{e^{\psi_{kl}}}{e^{\psi_{k2}} + e^{\psi_{k3}} + e^{\psi_{k4}} + e^{\psi_{k5}}}, \quad l = 2, 3, 4, 5 \]

\[ \theta_{kl} = (0.873 - e^{\psi_{k8}}) \cdot \frac{e^{\psi_{kl}}}{e^{\psi_{k6}} + e^{\psi_{k7}}}, \quad l = 6, 7 \]

\[ \theta_{kl} = e^{\psi_{kl}}, \quad l = 1 \text{ and } 8, \dots, 15 \quad \text{(19.5)} \]

\(\psi\) 공간에서 MCMC 수행 후 \(\theta\) 로 변환.

3.9 식 (19.6) — Joint Posterior

\[ \begin{aligned} p(\psi, \mu, \tau^2, \sigma^2 | y, E, t, M, S, \tau_0^2, \nu) &\propto \\ &\left( \prod_{j,k,m,t} N(\log y_{jkmt} | \log g_m(\theta_k, E_j, t), \sigma_m^2) \right) \sigma_1^{-2} \sigma_2^{-2} \\ &\times \left( \prod_{k,l} N_{\text{trunc}}(\psi_{kl} | \mu_l, \tau_l^2) \right) \\ &\times \left( \prod_l N(\mu_l | M_l, S_l^2) \text{Inv-}\chi^2(\tau_l^2 | \nu_l, \tau_{0l}^2) \right) \end{aligned} \quad \text{(19.6)} \]

3-layer 계층:

  1. Data likelihood (ODE 수치 해).
  2. Population distribution (개인 \(\psi_{kl}\) 이 평균 \(\mu_l\) 주변 변동).
  3. Hyperprior (population parameters 에 도메인 지식).

3.10 Gibbs + Metropolis 혼합 계산

Update 순서: \(\sigma, \tau, \mu, \psi_1, \dots, \psi_K\).

  • \(\sigma^2\) 조건부: Inverse-\(\chi^2\) (conjugate).
  • \(\tau^2\) 조건부: Inverse-\(\chi^2\) (conjugate).
  • \(\mu\) 조건부: Normal (conjugate).
  • \(\psi_k\) 조건부: closed form 없음 → Metropolis.

3.11 Metropolis 전략

한 사람 단위 업데이트: \(\psi_k\) (15차원) 를 한 덩어리로.

Proposal: \(\psi_k^{\text{new}} \sim N(\psi_k^{\text{old}}, c \cdot \hat\Sigma_k)\) where \(\hat\Sigma_k\) 는 초기 runs 에서 추정.

Scale: acceptance rate ≈ 0.23 (다차원 최적).

왜 한 사람 단위: 한 \(\psi_k\) 변경 → 그 사람의 ODE 만 재계산 필요. \(K L\) 개별 업데이트 대신 \(K\) 번 ODE 풀이. 비용 큰 계산 최적화.

3.12 계산 비용

5 independent chains × 50,000 iterations. 매 iteration 마다:

  • 6 Metropolis steps (각 사람 15차원).
  • 각 step 에서 ODE solver 호출 (168시간 × 2 exposure × 2 measurement).

ODE evaluation 이 dominant cost. 수 시간~수 일 걸리는 계산.

3.13 결과 — Figure 19.8

6명 × 2 exposure levels (50 ppm vs 0.001 ppm) 의 대사 fraction.

관찰:

  • 저농도 0.001 ppm: 대사 fraction 15~58% (개인 간 편차 큼).
  • 고농도 50 ppm: 대사 fraction 0.5~4.1% (Michaelis-Menten 포화).
  • 개인 간 2배 차이 (A vs E).

3.14 정책 함의 — Figure 19.6 (Overview 재방문)

주요 발견:

  • 저농도: fraction metabolized constant (linear range, all PERC metabolized).
  • 1 ppm 위: saturation 시작.
  • 10 ppm 이상: 거의 포화 (enzyme 용량 초과).
  • 고농도: fraction 감소 — metabolized amount 는 \(V_{\max}\) 한계.

역설적 결론: 저농도 만성 노출 이 고농도 단기 노출보다 단위 노출당 위험도가 높을 수 있다 — 저농도에서는 거의 모든 PERC 가 발암성 대사물로 전환되기 때문.

이 정책 통찰이 risk assessment 규제 에 직접 영향.

3.15 외부 검증 — Figure 19.10

독립 데이터셋: 다른 실험실의 6명, 0.5~9 ppm 노출, 50분 단기 관측.

모형 예측 (95% predictive interval) vs 관측:

  • 전체 fit 양호.
  • 노출 15분 이내: 예측 밖 — 모형 한계. ODE 는 compartment 간 instantaneous equilibrium 가정, 실제 ~15분 걸림.

교훈: 모형은 meso-scale 예측 정확, short time scale 예측 부정확. 논문에서 명시적 인정 — Bayesian predictive interval 이 모형 한계 진단.

3.16 5가지 필수 요소

Gelman 이 명시한 PBPK Bayesian 분석의 key features:

  1. Physiological model (ODE 기반 생리학).
  2. Population model (개인 간 variation).
  3. Prior on population (문헌 기반 \(M_l, S_l, \tau_{0l}\)).
  4. Experimental data (6명 × 2 exposure × 168h).
  5. Bayesian inference (prior + data 통합).
왜 다섯 가지가 모두 필요한가
  • No physiological model: parameter 의 물리적 의미 없음 → prior 설정 불가.
  • No population model: 개인마다 독립 적합 → 데이터 부족으로 개별 식별 불가능.
  • No prior: 15 parameter × 6 people 을 168 관측으로 추정 불가능 (underdetermined).
  • No data: 순수 prior predictive 만, 관측 기반 갱신 없음.
  • No Bayesian inference: prior + data 통합 불가 — MLE 로는 제약 + 계층 구조 불안정.

다섯 요소 모두 동시에 작동 해야 PBPK Bayesian 분석이 식별 가능 + 합리적 불확실성 추정. 각각은 필요하지만 충분하지 않다.

이것이 Part V 비선형 모델링의 일반 교훈 — “복잡한 모형 + 적은 데이터 + 강한 prior = 베이즈의 힘.”

4 § 19.3 Bibliographic Note

4.1 Serial Dilution & Bioassay

  • Gelman, Chew, Shnaidman (2004): § 19.1 의 원 논문, Biometrics.
  • Finney (1978) Statistical Method in Biological Assay: 고전 bioassay 이론.
  • Davidian, Giltinan (1995) Nonlinear Models for Repeated Measurement Data: Nonlinear mixed-effects 교과서.

4.2 PBPK & Toxicokinetics

  • Gelman, Bois, Jiang (1996) — PBPK Bayesian 원 논문, JASA.
  • Bois, Gelman, Jiang et al. (1996) — PERC 상세 분석.
  • Bois (2009) — 현대 PBPK Bayesian 리뷰.
  • Sheiner, Beal (1980) — NONMEM 프로그램, 약동학 mixed-effects 표준.

4.3 Nonlinear Regression 이론

  • Bates, Watts (1988) Nonlinear Regression Analysis: Frequentist 고전.
  • Seber, Wild (1989) Nonlinear Regression: 이론 종합.
  • Gallant (1987) Nonlinear Statistical Models.

4.4 Bayesian ODE Inference

  • Girolami, Calderhead (2011) — Riemann manifold HMC for nonlinear ODE.
  • Stan team — integrate_ode_rk45, integrate_ode_bdf 지원.

5 Ch.19 결산

5.1 2편 시리즈 지도

[04-19-0 Overview]
    ↓ 3개 절 조망, Part V 전환
[04-19-1 § 19.1~19.3] (본편)
    ↓ Serial dilution + Toxicokinetics 완전 분석
    ↓ 식 (19.1)~(19.6) 완전 유도
    ↓ Ch.19 결산

5.2 Ch.19 실전 체크리스트

모델 설계

  1. 도메인 이론 으로부터 nonlinear 수식 유도 (ODE, enzyme kinetics, growth curve).
  2. 각 parameter 의 물리적 의미 명확화.
  3. 제약 (양수, 합=1 등) 을 reparameterization (log, softmax) 으로 처리.
  4. 측정 오차 구조 점검 (homoscedastic vs heteroscedastic, normal vs lognormal).

Prior

  1. Informative prior — 기존 문헌 값 사용.
  2. Well-known parameter 는 좁은 prior, poorly-known 은 넓게.
  3. Hierarchical prior 로 개인 간 pooling.
  4. \(\tau^2\) 의 \(\nu = 2\) 등 weak prior 로 variance 유연성.

계산

  1. HMC/NUTS 또는 Gibbs + Metropolis 혼합.
  2. Parameter 상관 강하면 reparameterize.
  3. ODE 포함: Stan integrate_ode_* 또는 PyMC DifferentialEquation.
  4. 계층 모형은 non-centered.
  5. 초기값: prior mean + crude data fit.
  6. \(\hat R < 1.1\), ESS > 1000 확인.

검증

  1. 피팅된 곡선을 그래프로 확인.
  2. Residual plot 의 체계적 패턴 점검.
  3. Prior vs posterior — 데이터가 parameter 를 알려주는가.
  4. External validation (independent dataset) 이 가능하면 적극 수행.
  5. Extrapolation 경고 — fit 영역 밖 예측의 한계 명시.

해석

  1. Parameter 를 원 스케일로 변환 후 보고 (log → 원 농도 등).
  2. 그래프 중심 보고 — 비선형 관계는 숫자보다 그림.
  3. 정책 함의 명확화 (risk assessment 등).

6 Part V 다음 편 예고

Ch.19 완결. Ch.20 Basis Function Models 가 Part V의 두 번째 관문.

6.1 Ch.20 미리보기

주제: Spline·basis function 합으로 함수 모델링.

\[ f(x) = \sum_{k=1}^K \beta_k B_k(x) \]

\(B_k(x)\) = basis function (B-spline, Fourier, wavelet 등). \(\beta_k\) 에 shrinkage prior (Ridge, LASSO, horseshoe).

Ch.19 vs Ch.20:

  • Ch.19: parametric nonlinear — 미리 정해진 수식 (4PL, PBPK).
  • Ch.20: basis function linear — 함수를 basis 로 전개, 계수는 선형.

해석 vs 유연성 trade-off. Ch.19 는 해석 가능·prior 투입 쉬움·외삽 신뢰. Ch.20 은 유연·data-driven·패턴 탐색.

Ch.21 Gaussian Processes 는 Ch.20 의 무한 차원 일반화.

7 관련 주제

선행 지식

후속 주제

  • Ch.20 Basis Function Models (예정)
  • Ch.21 Gaussian Processes (예정)
  • Ch.22 Finite Mixture Models (예정)
  • Ch.23 Dirichlet Processes (예정)

관련 개념 (cross-category)

8 참고문헌

  • Gelman, A., Carlin, J. B., Stern, H. S., Dunson, D. B., Vehtari, A., & Rubin, D. B. (2013). Bayesian Data Analysis (3rd ed.), Ch.19. CRC Press.
  • Gelman, A., Chew, G. L., & Shnaidman, M. (2004). Bayesian Analysis of Serial Dilution Assays. Biometrics, 60, 407-417.
  • Gelman, A., Bois, F. Y., & Jiang, J. (1996). Physiological Pharmacokinetic Analysis Using Population Modeling and Informative Prior Distributions. JASA, 91, 1400-1412.
  • Bois, F. Y., Gelman, A., Jiang, J., Maszle, D., Zeise, L., & Alexeeff, G. (1996). Population Toxicokinetics of Tetrachloroethylene. Archives of Toxicology, 70, 347-355.
  • Bois, F. Y. (2009). GNU MCSim: Bayesian Statistical Inference for SBML-Coded Systems Biology Models. Bioinformatics, 25, 1453-1454.
  • Bates, D. M., & Watts, D. G. (1988). Nonlinear Regression Analysis and Its Applications. Wiley.
  • Girolami, M., & Calderhead, B. (2011). Riemann Manifold Langevin and Hamiltonian Monte Carlo Methods. JRSS B, 73, 123-214.

Subscribe

Enjoy this blog? Get notified of new posts by email: