Concealment 평가 기준과 사례 — Ch.14.2

SNOSE · Pharmacy · Containers · Central — 4 방법의 Minimum vs Expanded

Schulz Ch.14 의 두 번째 deep dive — 4 가지 적절한 allocation concealment 방법의 메커니즘, 사례, 그리고 minimum vs expanded criteria 를 비교. (1) SNOSE (Sequentially Numbered, Opaque, Sealed Envelopes) 의 carbon paper · 알루미늄 호일 보강, (2) Pharmacy controlled 의 약사 훈련 필요성, (3) Sequentially numbered containers 의 외관·무게 동일성, (4) Central randomisation 의 직원 훈련과 등록 후 배정 원칙. Panel 14.1 의 실제 RCT 보고 사례 9 건과 Panel 14.2 의 평가 매트릭스를 함께 분석한다.

Experimentation
Epidemiology
저자

Kwangmin Kim

공개

2026년 05월 08일

이 글은 Schulz Ch.14 Allocation Concealment 시리즈의 세 번째 글이다. Ch.14 개관 과 은폐의 중요성과 해독 시도 에 이어, 4 가지 적절 방법의 평가 기준 을 깊이 다룬다 (Schulz full md L:5635~5810).

1 진입 직관 — Minimum 으로는 부족하다

이전 글에서 SNOSE (Sequentially Numbered, Opaque, Sealed Envelopes) 가 adequate 으로 분류되어도 hot light 로 deciphering 가능함을 보았다. 이는 Minimum criteria 와 Expanded criteria 의 차이 를 보여준다.

Schulz 의 핵심: “Minimum criteria 만 충족하면 published 논문에서 adequate 으로 분류된다. 그러나 실제 deciphering 위험은 expanded criteria 의 추가 안전장치로만 차단된다.” (Schulz 2019, Ch.14)

이 글의 목적:

  1. 4 가지 적절 방법 각각의 Minimum vs Expanded criteria 비교
  2. Panel 14.1 의 실제 RCT 보고 사례 9 건 분석
  3. 어떤 사례가 진정으로 adequate 인가 를 판별하는 능력 배양

비유: 자동차 안전 기준의 법정 minimum 과 5 성급 NCAP rating 의 차이. Minimum 만 충족한 차도 공도 운행 가능 하지만 충돌 시 안전성이 다름. Concealment 도 같은 위계.

2 4 가지 적절 방법 — Panel 14.2 의 위계

Schulz 가 adequate 으로 인정하는 방법은 다음 4 가지다.

방법 약자 핵심 메커니즘
Sequentially Numbered, Opaque, Sealed Envelopes SNOSE 봉인된 봉투의 순차 개봉
Pharmacy Controlled - 약사가 sequence 관리·약 배포
Sequentially Numbered Containers - 약물 용기에 순차 번호
Central Randomisation - 전화·웹 중앙 시스템

각 방법은 minimum 과 expanded 두 단계의 적절성 기준을 가진다.

3 방법 1: SNOSE (Sequentially Numbered, Opaque, Sealed Envelopes)

3.1 Minimum Criteria

[O] 봉투에 순차 번호 부여 (1, 2, 3, ...)
[O] 봉투 외부가 불투명 (light-blocking)
[O] 봉투 봉인 (sealed)

3.2 Expanded Criteria — 추가 안전장치

[O] 봉투 개봉 *전* 환자명·생년월일을 봉투 외부에 작성 (audit trail)
[O] 봉투 내부에 carbon paper / pressure-sensitive paper
   → 환자명이 자동으로 sequence 카드에 전사
   → 봉투 개봉 후에도 audit trail 유지
[O] 봉투 내부에 알루미늄 호일 또는 cardboard
   → Hot light 투과 차단
[O] 봉투 *순차적으로만 개봉* — 건너뛰기 금지 강제

3.3 왜 Expanded 가 결정적인가

3.3.1 사례 1: Hot Light Attack

이전 글에서 본 것처럼 방사선과의 hot incandescent bulb 은 두꺼운 봉투도 투과 가능. SNOSE minimum 만 충족한 시험에서 deciphering 발생.

대응 — 알루미늄 호일: 봉투 내부에 호일 한 겹 추가. 가격 봉투당 약 $0.005. 거의 모든 빛 차단.

3.3.2 사례 2: 봉투 건너뛰기

번호 없는 봉투들 → 모집 인력이 원하는 처치 나올 때까지 봉투 열기. 직접 sabotage.

대응 — Sequential Numbering: 봉투에 큰 글씨로 번호 인쇄. 모집 인력이 항상 가장 작은 번호의 봉투를 사용. 미사용 봉투는 다음 환자 등록 시까지 봉인 유지.

3.3.3 사례 3: Audit Trail 부재

만약 봉투를 열고 sequence 카드를 분실 또는 임의 변경하면? Audit 시 검출 불가능.

대응 — Carbon Paper: 봉투 외부에 환자명을 적으면, 봉투 내부의 sequence 카드에 자동 전사. 봉투 개봉 후 sequence 카드를 원본으로 보관 하면 audit trail 형성.

반사실: Audit trail 없는 SNOSE 시험에서, 한 봉투의 sequence 카드가 원래 처치 A 였는데 모집 인력이 처치 B 로 변경 해도 검출 불가능. Carbon paper 가 이 변경을 물리적으로 불가능 하게 만듦.

3.4 SNOSE 의 한계

Schulz 의 평가: “봉투 방법은 인간의 ingenuity 에 가장 취약하다 (Schulz 2019, Ch.14). Expanded criteria 모두 적용해도 완벽하지 않다. 가능하면 더 안전한 방법 (pharmacy, central) 권장.”

4 방법 2: Pharmacy Controlled

4.1 Minimum Criteria

[O] 약사가 sequence list 보관
[O] 약사가 환자별 무작위 배정 약 배포

4.2 Expanded Criteria

[O] 약사가 무작위 배정 원칙·concealment 의의 *훈련 받음*
[O] 시험 PI 가 약사의 절차를 *명시적으로 검증*
[O] 시험 PI 가 약사의 sequence 보관·접근 제한 *지시*
[O] 약물 부족 등 *예외 상황 프로토콜* 사전 수립

4.3 왜 약사 훈련이 결정적인가

4.3.1 사례: 약물 부족 시 임의 배정 (이전 글에서 다룸)

미국 의대 약국. 시험 중 주말에 한 약물이 떨어짐 → 약사가 나머지 환자 모두 다른 약 강제 배정.

메커니즘: 약사가 무작위화 원칙을 모름. “환자가 약을 받지 못하면 안 된다” 는 임상 본능. 그러나 결과적으로 무작위 배정 자체 무력화.

대응 — 사전 프로토콜: 약물 부족 시 PI 와 통계학자에게 즉시 보고, 영향받는 환자는 시험 제외 또는 시험 일시 중단. 절대 임의 배정 안 함.

4.3.2 사례: Alternation 으로 무작위 대체

다른 약국. 약사가 alternation (첫 환자 A, 둘째 B, 셋째 A, …) 을 무작위 배정으로 착각.

메커니즘: 약사의 방법론적 인식 부재. “공평한 배정” = “무작위 배정” 잘못된 등식.

대응 — 명시적 훈련: 시험 시작 전 약사에게 무작위 배정 정의, Alternation 이 비무작위인 이유, Sequence 무결성의 중요성 을 교육.

4.4 약사의 이중 역할

약사는 concealment 책임자 이자 임상 인력 (모집 인력에게 약 제공) 의 이중 역할. 이중 역할이 권한 분리 의 자연스러운 형태:

장점: 모집 인력은 환자 등록 만 책임, 약사는 처치 배정만 책임. 두 역할이 분리되어 selection bias 감소.

단점: 약사가 모집 인력과 직접 소통 시 정보 누설 가능. 약물 라벨이 블라인드 되어야.

5 방법 3: Sequentially Numbered Drug Containers

5.1 Minimum Criteria

[O] 약물 용기에 순차 번호 부여
[O] 모집 인력은 가장 작은 번호의 용기를 사용

5.2 Expanded Criteria

[O] 모든 용기가 *tamper-proof* (변조 방지 봉인)
[O] 모든 용기가 *동일 무게*
[O] 모든 용기가 *동일 외관* (라벨 색·인쇄·재질)
[O] Audit trail (환자명을 빈 용기에 작성, 시험 후 회수)

5.3 왜 외관·무게 동일성이 중요한가

5.3.1 사례: 라벨 외관 차이 (이전 글)

두 약물의 라벨이 미묘하게 다른 색·인쇄 — 외관만으로 약물 종류 추측 가능.

메커니즘: 약사 또는 인쇄소의 완벽한 동일성 부재. 모집 인력이 라벨을 보고 약물 종류 추측.

대응 — Identical Labels: 두 약물의 라벨을 완전히 동일하게 인쇄. 동일 폰트, 동일 색상, 동일 문구. 차이는 번호와 환자명 만.

5.3.2 사례: 무게 차이

알약 vs 액체 약물처럼 물리적 무게가 다르면 봉투를 손에 들고 비교 가능. 미세한 무게 차이도 모집 인력이 감지 가능.

대응 — Weighted Padding: 가벼운 약물 봉투에 무게 추가 (예: 무거운 종이 패드). 두 봉투의 무게를 물리적으로 동일 하게.

5.3.3 사례: Tamper Detection 부재

만약 봉투를 살짝 열어 약물 확인 후 다시 봉인 가능하면? Audit 불가능.

대응 — Tamper-Evident Seal: 봉투를 깨진 봉인 으로 만듦. 한 번 열면 복원 불가능. 시험 후 봉투 회수 시 원래 봉인 상태 확인 가능.

6 방법 4: Central Randomisation

6.1 Minimum Criteria

[O] 전화·팩스·이메일·웹 기반 중앙 시스템
[O] 모집 인력이 환자 등록 시 시스템에 *문의*
[O] 시스템이 *무작위 배정* 을 자동 반환

6.2 Expanded Criteria

[O] 환자 등록 *완료 후* 에만 배정 반환 (등록 전에는 배정 정보 숨김)
[O] 모집 인력이 *한 번에 한 명만* 등록 가능 (다수 sequence 한꺼번에 요청 불가)
[O] 중앙 사무실 직원의 무작위 배정·concealment 훈련
[O] 24/7 가용성 (모집 시 즉시 사용 가능)
[O] Audit log — 모든 등록·배정 자동 기록

6.3 왜 등록 후 배정 반환이 결정적인가

6.3.1 사례: 사기 전화 요청 (이전 글)

모집 인력이 중앙 무작위 전화에 “다음 5 명의 sequence 한꺼번에 알려달라” 요청. 일부 직원이 거부 못함.

메커니즘: 직원의 훈련 부족. “도움 요청에 친절히 응대” 가 임상 환경의 자연스러운 행동.

대응 — 정책 강제: 반드시 환자 등록 정보 (이름, 생년월일, 적격성 확인) 받고서야 배정 반환. 한 번에 한 명만. 직원이 이 정책을 교환 불가능 규칙 으로 인식해야.

6.4 Central Randomisation 의 장점

측면 평가
안전성 최고 — 모집 인력이 sequence 직접 접근 불가능
다기관 적합성 최고 — 단일 중앙 시스템이 모든 기관 처리
Audit 최고 — 모든 거래 자동 로그
자동화 높음 — 웹·앱 시스템으로 24/7 가능

6.5 단점

측면 평가
비용 높음 — 중앙 사무실·시스템 구축
복잡성 중 — 다기관 협의 필요
인터넷 의존 약점 (회선 장애 시 모집 중단)

7 Panel 14.1 — 실제 RCT 보고 사례 9 건

Schulz 가 Ch.14 에서 인용한 9 개 RCT 의 concealment 보고 발췌 분석.

7.1 사례 1: Dexamethasone 시험 (Kleif 외 2017)

“Identical ampullas were prepared containing either 1 ml dexamethasone or 1 ml placebo; the solutions were transparent and identical. According to a computer-generated block randomization list, 120 identical sequentially numbered containers were prepared.”

평가:

  • [O] Identical ampullas (외관 동일)
  • [O] 동일 색·투명도 (시각 차이 없음)
  • [O] Computer-generated sequence
  • [O] Sequentially numbered containers
  • [O] Randomization code 별도 보관 (Hospital Pharmacy)

Schulz 의 평가: Adequate. Sequentially numbered containers 의 expanded criteria 충족.

7.2 사례 2: Oral Lichen Planus (Siponen 외 2017)

“Allocation concealment was ensured by keeping the randomization lists in the care of one of the investigators (TS) who was not involved in the clinical part of the study. Independent pharmacists dispensed the study medications into identical, sequentially numbered containers.”

평가:

  • [O] Sequence list 별도 보관
  • [O] Sequence 보관자와 임상 인력 분리
  • [O] Independent pharmacists (약사 독립)
  • [O] Identical, sequentially numbered containers

Schulz 의 평가: Adequate. Generation/Implementation 분리 + Pharmacy controlled 결합.

7.3 사례 3: STEMI 시험 (Sabate 외 2016)

“Central randomisation (by telephone) was stratified by centre.”

평가:

  • [O] Central randomisation
  • [O] Stratified by centre

Schulz 의 평가: Adequate, but minimum. 직원 훈련·등록 후 배정·audit log 등 expanded criteria 명시 안 됨. 더 자세한 보고 필요.

7.4 사례 4: Faecal Microbiota Transplantation (Paramsothy 외 2017)

“Patients were randomised centrally by the Centre for Digestive Diseases after screening in a 1:1 ratio to either faecal microbiota transplantation or placebo, using a preestablished computer-generated randomisation list.”

평가:

  • [O] Central randomisation
  • [O] Screening 후 무작위 (등록 후 배정 원칙)
  • [O] 1:1 ratio
  • [O] Pre-established computer-generated list

Schulz 의 평가: Adequate, expanded. 등록 후 배정 원칙 명시.

7.5 사례 5: AMAZES 천식 시험 (Gibson 외 2017)

“Patients were centrally allocated (1:1) to azithromycin or identical-looking placebo using concealed random allocation from a computer-generated random numbers table with permuted blocks of 4 or 6 and stratification for centre and past smoking. Stenlake Compounding Pharmacy formulated the study drug and matching placebo tablets.”

평가:

  • [O] Central allocation
  • [O] Identical-looking placebo
  • [O] Computer-generated random numbers
  • [O] Permuted blocks of 4 or 6 (random varying)
  • [O] Stratification (centre + past smoking)
  • [O] Pharmacy formulated identical tablets

Schulz 의 평가: Adequate, expanded. Multiple layers of concealment + restricted randomisation + identical placebo.

7.6 사례 6: EMPIRICUS 시험 (Timsit 외 2016)

“Immediately after randomization and for 14 days, the research pharmacists prepared reconstituted opaque bags of micafungin or placebo according to the randomization list.”

평가:

  • [O] Pharmacy controlled
  • [O] Opaque bags (불투명)
  • [O] Identical bags (matching placebo)

Schulz 의 평가: Adequate. Pharmacy controlled + visual concealment.

7.7 사례 7: Topical Cyclosporine (Kumar 외 2016)

“Pharmacy-controlled randomization was used to conceal the random allocation of treatment using random number tables. This was performed by different team participants (BA, BS), who were neither directly involved in patient registration nor in assessing the outcomes.”

평가:

  • [O] Pharmacy controlled
  • [O] Generation/Implementation 분리 (BA, BS 가 등록·평가 불참)
  • [O] Random number tables

Schulz 의 평가: Adequate, expanded. 권한 분리가 명시적.

7.8 사례 8: Find-AFRANDOMISED (Wachter 외 2017)

“Randomisation was done using sequentially numbered, opaque sealed envelopes, to be opened in consecutive order.”

평가:

  • [O] SNOSE
  • [O] Consecutive order

Schulz 의 평가: Adequate, but only minimum. Carbon paper, 알루미늄 호일, audit trail 명시 안 됨.

7.9 사례 9: Plantar Heel Pain (Radford 외 2006)

“The allocation sequence was concealed from the researcher (JR) enrolling and assessing participants in sequentially numbered, opaque, sealed and stapled envelopes. Aluminium foil inside the envelope was used to render the envelope impermeable to intense light. … Carbon paper inside the envelope transferred the information onto the allocation card inside the envelope and a second researcher (CC) later viewed video tapes to ensure envelopes were still sealed.”

평가:

  • [O] SNOSE
  • [O] Sealed and stapled (이중 봉인)
  • [O] 알루미늄 호일 (hot light 차단)
  • [O] Carbon paper (audit trail)
  • [O] Video tape evidence (외부 검증)
  • [O] Generation/Implementation 분리 (JR, CC)

Schulz 의 평가: Adequate, fully expanded. 가능한 모든 안전장치를 적용한 모범 사례.

8 Panel 14.2 의 평가 매트릭스

종합 비교:

방법 Minimum Criteria Expanded Criteria — 추가 안전장치
SNOSE 순차 번호 + 불투명 + 봉인 환자명 외부 작성, carbon paper, 알루미늄 호일, sequential 강제
Sequentially Numbered Containers 모두 봉인, tamper-proof, 동일 무게·외관 Audit trail (환자명 작성)
Pharmacy Controlled 약사가 sequence 보관 약사 무작위·concealment 훈련, PI 검증, 예외 프로토콜
Central Randomisation 전화·웹 시스템, 자동 배정 반환 등록 후 배정, 한 번에 한 명, 직원 훈련, 24/7, audit log
Automated Assignment System Computer-assisted, web-based 등록 확정 후 배정, 강한 보안, audit log

9 보고의 실태와 CONSORT 의 효과

9.1 충격적 실태

분야 Concealment 보고 누락률
Dermatology (~2000) 93%
Rheumatoid arthritis 89%
Obstetrics/gynaecology 48%
General medical journals 45%
PubMed 무작위 표본 (2000~2007) ~75%

9.2 CONSORT 의 효과

50 개 연구 systematic review (Turner 외 2012): CONSORT 가 보고 품질을 개선 시켰지만 충분하지 않음. 여전히 약 50% 의 RCT 가 concealment 미보고.

so what: Concealment 보고 미충족 시험은 기본적으로 신뢰 어렵다. 메타분석가는 기본 가정 으로 부적절 가능성 을 의심해야 함.

10 코드 예시 — 보고 사례 평가 자동화

def evaluate_concealment_report(report_text):
    """
    실제 RCT 보고서의 concealment 부분을 분석.
    Minimum / Expanded criteria 별 점수 계산.
    """
    text = report_text.lower()

    # SNOSE 키워드
    snose_min = ['sequentially numbered', 'opaque', 'sealed envelope']
    snose_exp = ['carbon paper', 'aluminium foil', 'aluminum foil', 'pressure-sensitive']

    # Pharmacy
    pharmacy_min = ['pharmacy', 'pharmacist']
    pharmacy_exp = ['independent pharmacist', 'pharmacist trained', 'separate from']

    # Containers
    container_min = ['identical', 'sequentially numbered container', 'tamper']
    container_exp = ['equal weight', 'similar appearance', 'matching placebo']

    # Central
    central_min = ['central randomisation', 'centrally allocated', 'centrally randomised', 'central randomization']
    central_exp = ['after screening', 'after enrolment', 'after enrollment', 'after registration']

    methods = {
        "SNOSE":     (snose_min, snose_exp),
        "Pharmacy":  (pharmacy_min, pharmacy_exp),
        "Containers": (container_min, container_exp),
        "Central":   (central_min, central_exp),
    }

    print(f"보고서 분석:\n{report_text[:200]}...\n")

    for method, (min_kw, exp_kw) in methods.items():
        min_count = sum(1 for kw in min_kw if kw in text)
        exp_count = sum(1 for kw in exp_kw if kw in text)
        if min_count > 0 or exp_count > 0:
            level = "Expanded" if exp_count > 0 else "Minimum only"
            print(f"  {method}: {level} (min keywords: {min_count}/{len(min_kw)}, exp: {exp_count}/{len(exp_kw)})")

# Schulz Ch.14 의 9 개 사례 분석
samples = {
    "Kleif 2017":     "Identical ampullas were prepared containing dexamethasone or placebo. Computer-generated block randomization list. Identical sequentially numbered containers.",
    "Sabate 2016":    "Central randomisation by telephone was stratified by centre.",
    "Paramsothy 2017": "Patients were randomised centrally by the Centre for Digestive Diseases after screening in a 1:1 ratio.",
    "Wachter 2017":   "Sequentially numbered, opaque sealed envelopes, to be opened in consecutive order.",
    "Radford 2006":   "Sequentially numbered, opaque, sealed and stapled envelopes. Aluminium foil inside the envelope. Carbon paper inside the envelope.",
}

print("[Concealment 보고 사례 자동 평가]\n")
for trial, report in samples.items():
    print(f"=== {trial} ===")
    evaluate_concealment_report(report)
    print()

이 코드는 실제 RCT 보고서의 concealment 부분을 키워드 기반 자동 평가. Minimum 만 충족한 사례 (Sabate 2016, Wachter 2017) 와 Expanded 까지 충족한 사례 (Radford 2006) 를 분리.

11 결론 — Ch.14.2 의 한 줄 요약

Adequate concealment 는 minimum 이 아니라 expanded 까지 가야 진정한 안전이다.

핵심 메시지:

  1. 4 가지 적절 방법 — SNOSE, Pharmacy, Containers, Central
  2. 각 방법의 expanded criteria 가 deciphering 위험 차단의 핵심
  3. SNOSE 의 알루미늄 호일·carbon paper 는 비용 거의 0 인데 결정적
  4. Pharmacy controlled 는 약사 훈련 없이는 무력
  5. Central randomisation 이 가장 안전 — 다기관 시험에서 권장
  6. 75% 의 RCT 가 concealment 보고 누락 — CONSORT 강제 적용 필요

다음 글에서는 Baseline comparison 의 적절·부적절 관행을 다룬다.

12 관련 주제

선행 지식

Phase C 후속 글

13 참고문헌

  • Schulz, K. F. & Grimes, D. A. (2019). Essential Concepts in Clinical Research (2nd ed.), Ch.14, Panels 14.1, 14.2. Elsevier.
  • Schulz, K. F., Altman, D. G., Moher, D. (2010). CONSORT 2010 statement. BMJ 340, c332.
  • Turner, L., Shamseer, L., Altman, D. G., et al. (2012). CONSORT and the completeness of reporting of RCTs. Cochrane Database Syst. Rev. 11. MR000030.
  • Kleif, J., et al. (2017). Randomized clinical trial of preoperative dexamethasone. Br. J. Surg. 104, 384-392.
  • Paramsothy, S., et al. (2017). Multidonor intensive faecal microbiota transplantation. Lancet 389, 1218-1228.
  • Gibson, P. G., et al. (2017). Effect of azithromycin on asthma exacerbations (AMAZES). Lancet 390, 659-668.
  • Radford, J. A., Landorf, K. B., Buchbinder, R., Cook, C. (2006). Effectiveness of low-Dye taping for plantar heel pain. BMC Musculoskelet. Disord. 7, 64.

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